El 1° de mayo de 1912 un grupo de estudiantes de la Escuela Normal en la localidad santafesina de San Justo decidieron fundar un club al que primero le pusieron Estudiantes, pero luego de una intenso debate se impuso el nombre de Colón tal como se lo conoce actualmente. Afiliado originariamente a la Liga Sanjustina de Fútbol en los que obtuvo siete títulos. Luego pasó a la Liga Esperancina de Fútbol donde ganó tres campeonatos.

Ingreso a la Liga Santafesina
Colón deja Liga Esperancina e ingresa en la Liga Santafesina de Fútbol en el año 1955 (luego de una única participación previa en el campeonato de 1937).

El primer campeonato en Liga Santafesina
El primer campeonato llegó en 1970, siendo una gesta histórica que significó cortar con una hegemonía de 20 años de títulos repartidos entre Colón y Unión. Hasta ese momento sólo 4 equipos se habían hecho con el campeonato: los fundadores (Unión de Santa Fe (21 hasta ese momento), Colón de Santa Fe (12) y Gimnasia de Ciudadela (5)) y la sorpresa de Sportivo Candiotti en 1941.

Época dorada
Después del campeonato de 1970, por reestructuración en la Liga Santafesina, Colón tuvo que disputar en 1971 nuevamente la Liga Sanjustina en la cual se coronó campeón tras vencer a su clásico rival Sanjustino, gracias al campeonato clasifico al Torneo Selectivo Provincial Clasificicatorio para el Torneo Regional en el cual cayo contra Unión de Santa Fe. En 1972 fue nuevamente reafiliado a la Liga Santafesina en la cual comenzó su ascenso como el tercer club más exitoso de la Liga, solo superado por Unión y Colón.

En las temporadas 1972 y 1973 logró su primer bicampeonato, el primero de los títulos lo logro tras arrebatarselo a Unión en las últimas fechas y el de 1973 tras vencer al mismo en una final jugada a tres partidos, seguido por otro título en 1975, marcando una época dorada para el club. Durante esos años, Colón también tuvo destacadas actuaciones en los antiguos Torneos Regionales, llegando incluso a las semifinales del Regional 1974, donde estuvo a solo unos partidos de alcanzar la Primera División del Fútbol Argentino, pero perdió contra Deportivo Mandiyú de Corrientes.

En aquellos tiempos, para clasificar al regional, el equipo tenía que ganar el Campeonato anual y luego disputar un clasificatorio contra el ganador del Petit Torneo, un torneo en el que participaban los mejores equipos de la tabla sin contar los partidos del campeón anual y de Colón y Unión, ambos de Santa Fe, por estar en la AFA. Colón logró clasificar al Regional 1973 tras la negativa de Unión a jugar el clasificatorio, al Regional 1974 al ganar el campeonato anual y vencer en el clasificatorio a Gimnasia de Ciudadela de Santa Fe, y al Regional 1975 al adjudicarse el Petit Torneo de 1974 y como fue el subcampeón del campeonato anual tras perder una final ante Unión y al estar este en AFA, Colón se clasifico automáticamente. En 1976 no participó debido a que perdió el clasificatorio contra Nacional de Santa Fe, ganador del Petit Torneo.

El quinto campeonato llegó en 1986, en una final memorable contra Colón de Santa Fe en el Cementerio de los Elefantes. Sin embargo, entre esos años, Colón estuvo cerca de ganar el título en 1982, pero sufrió un trágico accidente en la ruta tras un encuentro, que resultó en la pérdida de los jugadores José Ceballlo, Raúl Demasi y Roberto Szretter en su regreso a Candiotti, su pueblo. Este evento devastador afectó la moral del equipo, que perdió los dos partidos finales.

En 1988, llegó la consagración del sexto campeonato contra Ferro en la cancha de Gimnasia de Ciudadela, con un gol del joven Claudio Enría. Y en 1991, el equipo consiguió el séptimo título tras una destacada actuación en el Juan Carlos Romano, llevándose el trofeo de punta a punta.

Años duros descenso y rápido retorno
Colón desciende en el año 1995, debido a un par de malas campañas y el sistema de promedios. En 1996 vuelve de manera inmediata tras conseguir el campeonato de la B. En 1997 logra un triunfo histórico e inolvidable en la vuelta de los clásicos por 5 a 1 en la vieja cancha de calle Urquiza.

Campeones provinciales
En el año 2002, Colón finaliza con su mayor sequía histórica sin títulos, pasaron 11 años desde el 91 hasta esa final inolvidable en cancha de Gimnasia de Ciudadela que lo tuvo como protagonista principal a Raúl “El Mono” Aquino, que contuvo el último penal de la serie con una mano y le devolvió la alegría al pueblo rojiblanco. Un equipo formado por grandes jugadores y con los inicios de Rubén Tito Ramírez en el fútbol. En 2003 además se obtuvo la Copa de Campeones, que actualmente es la Copa Federación, también ante Gimnasia de Ciudadela.

Años de hegemonía
En 2009 llega Miguel Ángel Restelli al Club por iniciativa del actual presidente, José Luis Repetto, tras una fallida vuelta en 2008. El Club se encontraba último en el promedio tras las primeras tres fechas pero una remontada imparable que acumuló numerosas victorias consecutivas derivó en la obtención de la 9na estrella para la institución en aquella recordada noche de San Cristóbal en plena convulsión de la “Gripe A”. En el Clausura Colón cae en la final ante Newell´s de Barrio Roma y en el Apertura 2010 ante Unión de Santa Fe, quedando subcampeón de ambos torneos. En el Clausura 2010 y Apertura 2011, Colón consigue su segundo bicampeonato tras coronarse en el Mercedes Alesso de Bieler por primera vez en Liga Santafesina y en La Perla del Oeste respectivamente, un equipo que contó con la presencia de Pablo Vegetti previo a su paso al profesionalismo. El Clausura 2011 significó un nuevo subcampeonato luego de una sanción injustificada de 4 fechas a dicho jugador.

Campeón del centenario
En el 2012, luego de una transición tras la ida de Miguel Restelli y posterior a un interinato de Eduardo Méndez y Pablo Váldez, Colón se vuelve a consolidar en el Clausura 2012 de la mano de Mauricio Chiementin, logrando el título en “La Tatenguita”, nada más y nada menos que en el mismo año del Centenario del Club.

Final con La Salle, decimocuarto título en la Liga Santafesina
En 2015 y de la mano de un histórico en la dirección técnica como Mauricio Vegetti, Colón logró un campeonato a puro esfuerzo, con un goleador inesperado tal vez, que fue Fabián Alessio, que tomó la posta tras la ida de Maxi Osurak al profesionalismo al principio de campeonato. Colón llegó a una final contra La Salle en el Rafael Batres y nuevamente fue un arquero el que obtuvo el protagonismo absoluto: Guillermo Scatizza. Tras jugar con uno menos durante 80 minutos, Colón forzó los penales a base de atajadas monumentales del uno rojiblanco. El capitán, Fabián Alessio, depositó toda la confianza en Guille en la charla previa a los penales y nuevamente el uno se volvió a lucir para que el pueblo rojiblanco festeje la estrella número 14.

Últimos títulos
Tras varios intentos fallidos, incluido el campeonato que llevaba el nombre de Cristian «Zuri» Cardozo, su hermano y símbolo de la «Era Restelli», Hernán Cardozo, logró obtener la estrella número quince para la institución en la Liga Santafesina y la vigésimo sexta en la historia del Club. Lo consiguió con un equipo conformado por destacados jugadores. Este campeonato estuvo lleno de emociones y sentimientos, con un desenlace inesperado a falta de una fecha, donde los jugadores terminaron el partido entre lágrimas, consiguiendo así la segunda estrella liguista en su actual sede: el Estadio Mercedes Alesso de Bieler. Fue el primer título para muchos jóvenes del club que tanto habían anhelado y para los cuales se habían preparado, entre ellos, Joni Hozgan.

Después de competir en varios torneos y quedar cerca del título, conformándose en ocasiones con el subcampeonato, El Conquistador finalmente demostró su absoluta superioridad al adjudicarse el título de campeón en el Clausura 2022. Un año más tarde, volvió a alzarse con el título en una histórica final disputada en el Estadio Brigadier General Estanislao López de Colón de Santa Fe, frente a Juventud Unida de Candioti, con la presencia de más de 5000 fervientes seguidores rojiblancos.

Cerca del ascenso al Federal A
Después de asegurarse el campeonato Clausura 2023, el equipo se clasificó para el Torneo Regional Federal Amateur, donde les correspondió competir en la zona Litoral Sur. En esta fase, los equipos fueron divididos en grupos para luego enfrentarse en partidos eliminatorios entre los clasificados de cada grupo. Colón tuvo un destacado desempeño durante el torneo, logrando ganar la zona Litoral Sur al adjudicarse el Grupo 6, el cual compartió con Gimnasia de Vera,6​7​ Huracán de Villa Ocampo8​9​ y Libertad Trinidad.10​11​ Avanzaron a la fase eliminatoria, superando a equipos como Peñarol de Rafaela,12​13​ Belgrano de Paraná14​15​ y Juventud Unida de Gualeguaychú,16​17​ hasta llegar a la final regional, donde vencieron a Ben Hur de Rafaela.18​19​Este triunfo les aseguró un lugar en las finales nacionales, donde se enfrentaron al ganador de la zona Patagónica, Deportivo Rincón. El partido final se disputó el 11 de febrero de 2024 en el estadio de Estudiantes de Río Cuarto. Sin embargo, el árbitro Luis Martínez generó polémica al dirigir de manera cuestionable, inclinando la cancha en favor del equipo de Rincón de los Sauces. A pesar de que Colón logró anotar en el primer tiempo, el arbitraje de Martínez perjudicó el juego del equipo, cobrando faltas inexistentes y amonestando a los jugadores colonistas. Además, expulsó de manera controversial a un jugador de Colón antes del descanso, tras una supuesta simulación por parte de un jugador de Deportivo Rincón. En el segundo tiempo, se sumó la polémica cuando el árbitro asistente anuló un gol legítimo de Colón por un fuera de juego inexistente. Las decisiones arbitrales continuaron perjudicando a Colón, anulando cada ataque del equipo con cobros de fuera de juego injustificados. A pesar de que Deportivo Rincón logró empatar, la actuación arbitral siguió siendo objeto de debate.20​Finalmente, el partido se definió en la tanda de penales, donde el arquero de Colón, Agustín Chávez, logró detener un penal, pero la decisión arbitral de anularlo por un supuesto adelantamiento desató la controversia. A pesar de la protesta de los jugadores de Colón, el resultado final favoreció a Deportivo Rincón, dejando a Colón despojado del ascenso directo al Torneo Federal A.21​ Por un cambio en el torneo, se agregó un ascenso más entre los perdedores de cada llave,22​ el equipo se enfrentaría en un cuadrangular en busca del quinto ascenso contra Alto Hornos Zapla perdedor del partido entre la región Norte contra la región Centro, pero el Tribunal de Disciplina del Consejo Federal decidió eliminar a club, por los hechos de violencia post partido contra Deportivo Rincón en el cual los jugadores colonistas al sentirse perjudicados agredieron al cuerpo arbitral.23​

Ingreso a la Liga Santafesina
Colón deja Liga Esperancina e ingresa en la Liga Santafesina de Fútbol en el año 1955 (luego de una única participación previa en el campeonato de 1937).

El primer campeonato en Liga Santafesina
El primer campeonato llegó en 1970, siendo una gesta histórica que significó cortar con una hegemonía de 20 años de títulos repartidos entre Colón y Unión. Hasta ese momento sólo 4 equipos se habían hecho con el campeonato: los fundadores (Unión de Santa Fe (21 hasta ese momento), Colón de Santa Fe (12) y Gimnasia de Ciudadela (5)) y la sorpresa de Sportivo Candiotti en 1941.

Época dorada
Después del campeonato de 1970, por reestructuración en la Liga Santafesina, Colón tuvo que disputar en 1971 nuevamente la Liga Sanjustina en la cual se coronó campeón tras vencer a su clásico rival Sanjustino, gracias al campeonato clasifico al Torneo Selectivo Provincial Clasificicatorio para el Torneo Regional en el cual cayo contra Unión de Santa Fe. En 1972 fue nuevamente reafiliado a la Liga Santafesina en la cual comenzó su ascenso como el tercer club más exitoso de la Liga, solo superado por Unión y Colón.

En las temporadas 1972 y 1973 logró su primer bicampeonato, el primero de los títulos lo logro tras arrebatarselo a Unión en las últimas fechas y el de 1973 tras vencer al mismo en una final jugada a tres partidos, seguido por otro título en 1975, marcando una época dorada para el club. Durante esos años, Colón también tuvo destacadas actuaciones en los antiguos Torneos Regionales, llegando incluso a las semifinales del Regional 1974, donde estuvo a solo unos partidos de alcanzar la Primera División del Fútbol Argentino, pero perdió contra Deportivo Mandiyú de Corrientes.

En aquellos tiempos, para clasificar al regional, el equipo tenía que ganar el Campeonato anual y luego disputar un clasificatorio contra el ganador del Petit Torneo, un torneo en el que participaban los mejores equipos de la tabla sin contar los partidos del campeón anual y de Colón y Unión, ambos de Santa Fe, por estar en la AFA. Colón logró clasificar al Regional 1973 tras la negativa de Unión a jugar el clasificatorio, al Regional 1974 al ganar el campeonato anual y vencer en el clasificatorio a Gimnasia de Ciudadela de Santa Fe, y al Regional 1975 al adjudicarse el Petit Torneo de 1974 y como fue el subcampeón del campeonato anual tras perder una final ante Unión y al estar este en AFA, Colón se clasifico automáticamente. En 1976 no participó debido a que perdió el clasificatorio contra Nacional de Santa Fe, ganador del Petit Torneo.

El quinto campeonato llegó en 1986, en una final memorable contra Colón de Santa Fe en el Cementerio de los Elefantes. Sin embargo, entre esos años, Colón estuvo cerca de ganar el título en 1982, pero sufrió un trágico accidente en la ruta tras un encuentro, que resultó en la pérdida de los jugadores José Ceballlo, Raúl Demasi y Roberto Szretter en su regreso a Candiotti, su pueblo. Este evento devastador afectó la moral del equipo, que perdió los dos partidos finales.

En 1988, llegó la consagración del sexto campeonato contra Ferro en la cancha de Gimnasia de Ciudadela, con un gol del joven Claudio Enría. Y en 1991, el equipo consiguió el séptimo título tras una destacada actuación en el Juan Carlos Romano, llevándose el trofeo de punta a punta.

Años duros descenso y rápido retorno
Colón desciende en el año 1995, debido a un par de malas campañas y el sistema de promedios. En 1996 vuelve de manera inmediata tras conseguir el campeonato de la B. En 1997 logra un triunfo histórico e inolvidable en la vuelta de los clásicos por 5 a 1 en la vieja cancha de calle Urquiza.

Campeones provinciales
En el año 2002, Colón finaliza con su mayor sequía histórica sin títulos, pasaron 11 años desde el 91 hasta esa final inolvidable en cancha de Gimnasia de Ciudadela que lo tuvo como protagonista principal a Raúl “El Mono” Aquino, que contuvo el último penal de la serie con una mano y le devolvió la alegría al pueblo rojiblanco. Un equipo formado por grandes jugadores y con los inicios de Rubén Tito Ramírez en el fútbol. En 2003 además se obtuvo la Copa de Campeones, que actualmente es la Copa Federación, también ante Gimnasia de Ciudadela.

Años de hegemonía
En 2009 llega Miguel Ángel Restelli al Club por iniciativa del actual presidente, José Luis Repetto, tras una fallida vuelta en 2008. El Club se encontraba último en el promedio tras las primeras tres fechas pero una remontada imparable que acumuló numerosas victorias consecutivas derivó en la obtención de la 9na estrella para la institución en aquella recordada noche de San Cristóbal en plena convulsión de la “Gripe A”. En el Clausura Colón cae en la final ante Newell´s de Barrio Roma y en el Apertura 2010 ante Unión de Santa Fe, quedando subcampeón de ambos torneos. En el Clausura 2010 y Apertura 2011, Colón consigue su segundo bicampeonato tras coronarse en el Mercedes Alesso de Bieler por primera vez en Liga Santafesina y en La Perla del Oeste respectivamente, un equipo que contó con la presencia de Pablo Vegetti previo a su paso al profesionalismo. El Clausura 2011 significó un nuevo subcampeonato luego de una sanción injustificada de 4 fechas a dicho jugador.

Campeón del centenario
En el 2012, luego de una transición tras la ida de Miguel Restelli y posterior a un interinato de Eduardo Méndez y Pablo Váldez, Colón se vuelve a consolidar en el Clausura 2012 de la mano de Mauricio Chiementin, logrando el título en “La Tatenguita”, nada más y nada menos que en el mismo año del Centenario del Club.

Final con La Salle, decimocuarto título en la Liga Santafesina
En 2015 y de la mano de un histórico en la dirección técnica como Mauricio Vegetti, Colón logró un campeonato a puro esfuerzo, con un goleador inesperado tal vez, que fue Fabián Alessio, que tomó la posta tras la ida de Maxi Osurak al profesionalismo al principio de campeonato. Colón llegó a una final contra La Salle en el Rafael Batres y nuevamente fue un arquero el que obtuvo el protagonismo absoluto: Guillermo Scatizza. Tras jugar con uno menos durante 80 minutos, Colón forzó los penales a base de atajadas monumentales del uno rojiblanco. El capitán, Fabián Alessio, depositó toda la confianza en Guille en la charla previa a los penales y nuevamente el uno se volvió a lucir para que el pueblo rojiblanco festeje la estrella número 14.

Últimos títulos
Tras varios intentos fallidos, incluido el campeonato que llevaba el nombre de Cristian «Zuri» Cardozo, su hermano y símbolo de la «Era Restelli», Hernán Cardozo, logró obtener la estrella número quince para la institución en la Liga Santafesina y la vigésimo sexta en la historia del Club. Lo consiguió con un equipo conformado por destacados jugadores. Este campeonato estuvo lleno de emociones y sentimientos, con un desenlace inesperado a falta de una fecha, donde los jugadores terminaron el partido entre lágrimas, consiguiendo así la segunda estrella liguista en su actual sede: el Estadio Mercedes Alesso de Bieler. Fue el primer título para muchos jóvenes del club que tanto habían anhelado y para los cuales se habían preparado, entre ellos, Joni Hozgan.

Después de competir en varios torneos y quedar cerca del título, conformándose en ocasiones con el subcampeonato, El Conquistador finalmente demostró su absoluta superioridad al adjudicarse el título de campeón en el Clausura 2022. Un año más tarde, volvió a alzarse con el título en una histórica final disputada en el Estadio Brigadier General Estanislao López de Colón de Santa Fe, frente a Juventud Unida de Candioti, con la presencia de más de 5000 fervientes seguidores rojiblancos.

Cerca del ascenso al Federal A
Después de asegurarse el campeonato Clausura 2023, el equipo se clasificó para el Torneo Regional Federal Amateur, donde les correspondió competir en la zona Litoral Sur. En esta fase, los equipos fueron divididos en grupos para luego enfrentarse en partidos eliminatorios entre los clasificados de cada grupo. Colón tuvo un destacado desempeño durante el torneo, logrando ganar la zona Litoral Sur al adjudicarse el Grupo 6, el cual compartió con Gimnasia de Vera,6​7​ Huracán de Villa Ocampo8​9​ y Libertad Trinidad.10​11​ Avanzaron a la fase eliminatoria, superando a equipos como Peñarol de Rafaela,12​13​ Belgrano de Paraná14​15​ y Juventud Unida de Gualeguaychú,16​17​ hasta llegar a la final regional, donde vencieron a Ben Hur de Rafaela.18​19​Este triunfo les aseguró un lugar en las finales nacionales, donde se enfrentaron al ganador de la zona Patagónica, Deportivo Rincón. El partido final se disputó el 11 de febrero de 2024 en el estadio de Estudiantes de Río Cuarto. Sin embargo, el árbitro Luis Martínez generó polémica al dirigir de manera cuestionable, inclinando la cancha en favor del equipo de Rincón de los Sauces. A pesar de que Colón logró anotar en el primer tiempo, el arbitraje de Martínez perjudicó el juego del equipo, cobrando faltas inexistentes y amonestando a los jugadores colonistas. Además, expulsó de manera controversial a un jugador de Colón antes del descanso, tras una supuesta simulación por parte de un jugador de Deportivo Rincón. En el segundo tiempo, se sumó la polémica cuando el árbitro asistente anuló un gol legítimo de Colón por un fuera de juego inexistente. Las decisiones arbitrales continuaron perjudicando a Colón, anulando cada ataque del equipo con cobros de fuera de juego injustificados. A pesar de que Deportivo Rincón logró empatar, la actuación arbitral siguió siendo objeto de debate.20​Finalmente, el partido se definió en la tanda de penales, donde el arquero de Colón, Agustín Chávez, logró detener un penal, pero la decisión arbitral de anularlo por un supuesto adelantamiento desató la controversia. A pesar de la protesta de los jugadores de Colón, el resultado final favoreció a Deportivo Rincón, dejando a Colón despojado del ascenso directo al Torneo Federal A.21​ Por un cambio en el torneo, se agregó un ascenso más entre los perdedores de cada llave,22​ el equipo se enfrentaría en un cuadrangular en busca del quinto ascenso contra Alto Hornos Zapla perdedor del partido entre la región Norte contra la región Centro, pero el Tribunal de Disciplina del Consejo Federal decidió eliminar a club, por los hechos de violencia post partido contra Deportivo Rincón en el cual los jugadores colonistas al sentirse perjudicados agredieron al cuerpo arbitral.23​